口服藥物緩釋及控釋藥物制劑是國內(nèi)外醫(yī)藥產(chǎn)品發(fā)展的重要方向。由于開發(fā)周期短、投入少、經(jīng)濟(jì)風(fēng)險低、技術(shù)含量增加而附加價值顯著提高等而被制藥工業(yè)看重。國外上市的該類制劑品種達(dá)200余種，500多個規(guī)格。國內(nèi)緩釋、控釋藥物制劑也在不斷增加，1990年版中國藥典僅收錄茶堿和硫氮卓酮控釋片兩個品種，1995年版中國藥典已收錄包括氨茶堿、茶堿、硫酸慶大霉素、氯化鉀、鹽酸維拉帕米等新的緩釋或控釋制劑。實(shí)際上市品種已達(dá)數(shù)十種，更多品種在研發(fā)、臨床試驗(yàn)和審批之中?？梢哉f，近年來我國緩釋及控釋制劑的研發(fā)和生產(chǎn)得到很大發(fā)展，無論從生產(chǎn)的品種、數(shù)量還是從劑型和釋放機(jī)理的研究等多方面已經(jīng)大大縮短了與先進(jìn)國家的距離，但是，作為一類新劑型和新制劑，其生產(chǎn)水平、質(zhì)量控制和重現(xiàn)性等方面有待提高，方便臨床用藥的不同劑量和規(guī)格還有待發(fā)展。

一、緩釋、控釋藥物制劑發(fā)展方向

國外對緩控釋制劑提出了新的發(fā)展方向，即從延長藥物作用時間、方便用藥、平穩(wěn)血藥濃度、減小毒副作用為目標(biāo)進(jìn)而以提高病人在疾病狀態(tài)下的藥效為目標(biāo)。例如硝苯地平滲透片、鹽酸地爾硫唑緩釋膠囊兩種口服制劑都因?yàn)槔孟冗M(jìn)的緩控釋技術(shù)達(dá)到更理想的藥效學(xué)性質(zhì)。這一目標(biāo)，在開發(fā)一個新的緩控釋制劑時應(yīng)考慮的問題包括萘普生鈉偽麻黃堿緩釋片成人吃多少：

1、該制劑能否提高治療值?即該制劑能否達(dá)到治療需要的釋藥速度（并非恒釋就好）、釋藥時間（并非延長釋放時間就好）及釋藥部位或靶位? 2、制劑如何達(dá)到以上要求? 即對上述釋藥牲是否經(jīng)過優(yōu)化選擇? 是否經(jīng)藥效學(xué)和藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)取得了藥動學(xué)與藥效學(xué)的相關(guān)，特別是在疾病狀態(tài)下的相關(guān)? 3、該制劑選擇的劑型和技術(shù)是否對以上特征最適合? 是否包括了對藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、方便用藥和制定劑量方案等方面的綜合考慮。

根據(jù)這一目標(biāo)取得的重要進(jìn)展是根據(jù)疾病治療時辰藥理學(xué)發(fā)展的定時脈沖緩釋系統(tǒng)。例如設(shè)計的24小時給藥1次的美托洛爾遲釋脈沖制劑在晚間10時服藥，6小時后開始緩釋藥物，在上午8時至12時有最大血藥濃度，然后維持有效血藥濃度至第二次服藥。這對于清晨發(fā)作頻率最高的偏頭痛的治療無疑優(yōu)于一般的緩釋制劑。鹽酸維拉帕米滲透泵片也采用了類似的設(shè)計思路，還有研究采用計算機(jī)程序控制藥物的定時釋放。但就目前國內(nèi)外大多數(shù)緩釋及新社會釋制劑的性質(zhì)而言，還遠(yuǎn)不能達(dá)到該目標(biāo)。大量的開發(fā)研究工作還未涉及和解決上述問題，尤其對后兩個問題還未引起足夠重視。緩釋及控釋制劑的發(fā)展對研究開發(fā)的深度提出了很高要求，增加了開發(fā)難度，在一定程度上增加了開發(fā)成本，延長了開發(fā)周期，但高質(zhì)量的產(chǎn)品也必然取得更大社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。搭山象硝苯地平滲透泵片和鹽酸地爾硫唑緩釋膠囊是當(dāng)前新型藥物輿系統(tǒng)銷售量名列前茅的四個品種中的兩個。

二、口服緩釋及控釋藥物的選擇

隨著對事物認(rèn)識的深入和制劑技術(shù)的進(jìn)步，近年來對口服緩釋及控釋制劑藥物的選擇已經(jīng)突破了過去的一些原則。1、首過作用強(qiáng)的藥物中已有不少被研制成緩釋及控釋制劑，如普萘洛爾、美托洛爾等，其中一些品種已為藥典收載。過去數(shù)枝裂認(rèn)為這些藥物在胃腸道緩慢釋放及吸收能使之在肝臟的代謝增加，但有關(guān)這些緩釋、控釋制劑相對生物利用度存在問題的研究報道不多。2、半衰基長的藥物如卡馬西平、非洛地平等均有緩釋制劑，其主要目的是為了減輕副作用，未見蓄積作用的報道。半衰期很短的藥物在研制成緩釋片或膠囊時常因劑量過磊而造成服用不便，而緩釋顆粒劑、緩釋干混懸劑等劑型可以解決這一問題。硝酸甘油半衰期極短，通過開發(fā)成口腔粘貼片達(dá)到了緩釋目的。由于口腔粘膜皮質(zhì)層比較疏松，藥物尤其是大分子有圈套的滲透性，因此，口腔粘膜給藥正成為一些多肽和蛋白質(zhì)藥物制劑的重要薯閉發(fā)展方向之一。3、按治療學(xué)觀點(diǎn)，長時間、小劑量的抗生素治療容易產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性，因此不主張將此類藥物制備成緩釋制劑。目前國內(nèi)已批準(zhǔn)了硫酸慶大霉素緩釋片用于治療因幽六桿菌引起的發(fā)炎，并在中國藥典2000年版收錄。頭孢氨芐腸溶緩釋膠囊、頭孢拉定緩釋片等已經(jīng)上市。這類緩釋制劑的設(shè)計與治療學(xué)的觀點(diǎn)的沖突，維持長時間有效抑茵濃度是否容易產(chǎn)生耐受性以及不同抗生素耐受性產(chǎn)生的機(jī)理值得進(jìn)一步研究。4、一些成癮性藥物制成緩釋制劑以適應(yīng)特殊醫(yī)療應(yīng)用。為減少病人的痙，方便用藥，嗎啡、可待因、那可汀等麻醉藥物已開發(fā)成緩釋制劑。

三、緩釋時間與胃腸吸收部位的關(guān)系

為了達(dá)到方便用藥加強(qiáng)患者順應(yīng)性，發(fā)展1天1次給藥的緩釋及控釋品種是今后的重要趨勢。如硫氮卓酮、茶堿、硝苯地平、非洛地平、酮洛芬、偽麻黃堿、硝酸異山梨酯、撲爾敏、萘普生、曲馬多、雙氯芬酸鈉等均有24小時給藥1次的產(chǎn)品或?qū)＠Ｋ幬镏苿┰谖改c道平均駐留時間一般為8－12小時，在結(jié)腸的停留時間可長達(dá)30小時。據(jù)認(rèn)為多劑量單位的微丸、微囊、微球釋藥均勻，安全性高，方便復(fù)印方制劑的生產(chǎn)，因?yàn)槿菀妆晃改c粘膜皺壁滯留而延長駐留時間至16小時左右而有利于吸收，作為24小時1次的給藥方式是一種比較好的制劑劑型。國內(nèi)自主開發(fā)的微粒緩釋制劑品種還不多，24小時給藥1次的品種更少，雖然其技術(shù)和設(shè)備比片劑有更高的要求，但目前國內(nèi)外生產(chǎn)微丸或微粒制劑的設(shè)備及技術(shù)很多，采用包衣鍋、沸騰床、擠出-滾園離心造粒等均可生產(chǎn)。微粒制劑也是多肽和蛋白質(zhì)藥物口服給藥系統(tǒng)的發(fā)展方向，值得進(jìn)一步發(fā)展。

胃腸道制劑的駐留時間與胃腸蠕動節(jié)律有關(guān)，也因飲食而異。但胃、十二指腸、小腸及大腸等部位對藥物的吸收能力差異很大，在大腸以下的吸收程度很差。雖然可能有較長的駐留時間，但不同時間內(nèi)未必有相同有效的吸收。所以開發(fā)緩釋制劑特別是1天1次的結(jié)釋品種有必要充分研究在各腸段的滲透特性，利用和增加藥物在大腸、回腸及結(jié)腸段的吸收或增加在胃內(nèi)的釋放時間以增加在小腸段的吸收。為了達(dá)到該目的發(fā)展大量方法、材料和技術(shù)，例如在胃內(nèi)滯留、結(jié)腸釋藥、脈沖釋藥等給藥方式中，加入促吸劑，利用比重較小或較大的粘性、溶脹性輔料作為胃內(nèi)滯留藥物的載體、采用PH敏感材料、電解質(zhì)敏感材料、腸道酶降解材料、定量溶脹、崩解材料等達(dá)到結(jié)腸釋藥或脈沖釋入等。但很多這些方面的研究還未達(dá)到實(shí)際應(yīng)用階段，目前一些1天1次的緩釋、控釋品種系以保證1天藥物劑量和緩慢釋放及消除為主要手段。劑量小、半衰期長、溶解度適宜且在全腸道吸收好的藥物比較容易取得24小時緩釋效果和相對平穩(wěn)的血藥濃度。FDA最近還批準(zhǔn)了一個周效的口服緩釋膠囊PROZAC用于抑郁癥的治療。

四、方便用藥是開發(fā)緩控釋制劑的重要目的之一

如美國藥典對緩控釋制劑所定義的那樣，緩控釋制劑具有普通制劑不能提供的、可以提高病人用藥順應(yīng)性的特點(diǎn)，如減少用藥次數(shù)。液體口服緩釋及控釋制劑除具有該優(yōu)點(diǎn)外，還能方便兒童、老人和吞咽困難病人的用藥，改善不良口味。方便用藥并不意味這類制劑是簡單的劑型或工藝更換，而事實(shí)上通常都包含有新穎的設(shè)計思想和具有創(chuàng)新或革新的生產(chǎn)工藝。液體類的緩控釋制劑中已有大量專利。以離子交換樹脂為基礎(chǔ)的美沙芬緩釋糖漿已有產(chǎn)品銷售，其它產(chǎn)品及正在開發(fā)的產(chǎn)品有苯丙醇胺、雙氯芬酸鈉、可待因、那可汀、撲爾敏、偽麻黃堿、鹽酸曲馬多等。Pennekinetic公司計劃研究的類似品種達(dá)100多個，已有15個左右進(jìn)行了開發(fā)。在采用離子交換樹脂作為緩釋藥物載體時需要結(jié)合浸漬及包衣控釋技術(shù)，在不含離子的水性液體中可維持長時間的穩(wěn)定而不泄漏出藥物。一些緩釋微粒或微囊也可直接制備成混懸劑，如瑞莫必利微囊混懸劑和布洛芬、茶堿等藥物的包衣微粒糖漿劑，用作分散介質(zhì)的是藥物的飽和水溶液，阻止了藥物從微粒中擴(kuò)散到水相。該類制劑含有一部分速釋劑量，較適合于難溶性藥物。其它的一些工藝或技術(shù)實(shí)際均為服用前臨時調(diào)配的產(chǎn)品，如采用多層包衣或利用吸附技術(shù)制備的微粒，各種方法制備的微囊、微球，緩釋乳劑及凝膠制劑等。

據(jù)統(tǒng)計，醫(yī)生給病人處方的藥物種類越多，病人服藥的順應(yīng)性就越差，漏藥率越高，治療效果差，治療時間長，實(shí)際上的醫(yī)療支出越大。許多復(fù)方制劑受患者歡迎并非是藥物有協(xié)同作用或療效更好，主要是因?yàn)橛盟幏奖悖瑴p少了漏藥率。從提高病人用藥順應(yīng)性，提高效果，減少花費(fèi)等立場出發(fā)，應(yīng)大力發(fā)展臨床上習(xí)用的復(fù)方制劑。在危、重、急疾病的治療中強(qiáng)調(diào)用藥個體化代表了事物特性的一面，而對于許多長期、慢性疾病和一般性疾病，采用非處方藥物、常規(guī)藥物以及復(fù)方藥物進(jìn)行治療代表了事物共性的一面。兩方面均不可忽視。在歐美日等先進(jìn)國家，不僅有大量的普通復(fù)方制劑上市，也發(fā)展了不少復(fù)方緩釋及控釋制劑，如復(fù)方左旋多巴和復(fù)方卡比多巴緩釋片，復(fù)方偽麻黃堿緩釋片（含撲熱息痛），復(fù)方硝苯地平緩釋膠囊（含氨酰洛爾或美多洛爾），復(fù)方尼索地平緩釋片和復(fù)方雙嘧噠莫（含阿司匹林）緩釋膠囊等。正在研究的還有復(fù)方沙丁胺醇滲透泵片（含特布它林），復(fù)方普萘洛爾（含氫氯噻嗪），復(fù)方非洛地平緩釋膠囊（含氨酰洛爾或伊那普利）、復(fù)方特非那丁（含偽麻黃堿）、復(fù)方氯雷他定（含偽麻黃堿）、復(fù)方維拉帕米（含特拉多普利）、復(fù)方茶堿（含沙丁胺醇）等緩釋品種。大多數(shù)制劑僅對一種藥物進(jìn)行控釋，如硝苯地平、非洛地平、沙丁胺醇等，而另藥物系以速釋組分存在于制劑中。速釋部分藥物一般有較長的半衰期或僅需1天1次給藥。

五、緩釋及控釋制劑開發(fā)中的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)與創(chuàng)新

毫無疑問，緩釋制劑的開發(fā)有很強(qiáng)的經(jīng)濟(jì)利益方面的考慮，如延長藥物釋制劑型的第二位選擇，填充物一般是緩釋骨架顆粒或緩釋微丸。生產(chǎn)方便、產(chǎn)率高的擠出—離心制丸新技術(shù)得到推廣，在一定程度上取代了懸浮法制丸包衣工藝。另外，填充小片的緩釋膠囊和填充微丸和小片的緩釋膠囊也有上市。在緩釋片制劑中，水凝膠骨架技術(shù)和不溶性聚合物包衣技術(shù)較為常用，因?yàn)樵诠に嚵鞒毯驮O(shè)備方面與普通片的生產(chǎn)沒有太多區(qū)別。多層緩釋片或包心緩釋片面性也比較容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，尤其適合于復(fù)方制劑。滲透泵片對生產(chǎn)技術(shù)條件要求相對較高，其中包含新設(shè)備的應(yīng)用，生產(chǎn)效率相對較低，另外由于專利限制，目前只有少數(shù)品種。但作為一種創(chuàng)新技術(shù)打破了骨架技術(shù)和包衣技術(shù)專利的限制，利用了完全不同的釋藥機(jī)理指導(dǎo)新制劑的開發(fā)，較容易取得恒速釋放。與骨架片或膜包衣片相比雖然成本相對提高，但也有其獨(dú)特的競爭優(yōu)勢。離子交換樹脂控釋、高分子混熔擠出成型也存在類似的情況，在工藝持、機(jī)械設(shè)備、釋藥機(jī)理等方面的均有創(chuàng)新，成本會有所增加，但隨著高技術(shù)平臺的建立，長期效益必然增加。緩控釋制劑的創(chuàng)新包括兩個方面，即藥物緩釋及控釋制劑的首次開發(fā)，另一方面是同種藥物有多種不同的緩釋、控釋劑型或采用不同的創(chuàng)新工藝技術(shù)，或者具有不同的釋放特點(diǎn)及治療特點(diǎn)等的二次開發(fā)，在美國FDA批準(zhǔn)的緩釋和新社會釋品種中二者都是比較普遍的現(xiàn)象，尤其是后一種創(chuàng)新，是一種鼓勵在專利過期后創(chuàng)新的機(jī)制。我國具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新緩釋和控釋制劑很少，原因是，開發(fā)者從眼前的經(jīng)濟(jì)效益考慮較多，熱心于仿制以求達(dá)到短平快目標(biāo)，嚴(yán)重阻礙了在劑型、工藝、釋放機(jī)理等方面的創(chuàng)新，開發(fā)全新的緩釋及控釋制劑相對較高的投入、時間消費(fèi)和技術(shù)難度使研發(fā)者卻步。動物藥物代謝動力學(xué)可能只是這類開發(fā)的一項(xiàng)要求，要達(dá)到理想的體內(nèi)緩釋效果，還可能需要大量的胃腸道滲透性研究、藥動學(xué)及藥效學(xué)相關(guān)性研究以確定合理的設(shè)計基礎(chǔ)。

此藥為β受體阻斷劑。一般作用與受體的藥物都可能有耐受性，一旦停藥會發(fā)生反跳現(xiàn)象。